Síndrome de Down

## Definición El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la presencia de una copia adicional del cromosoma 21 (trisomía 21) o de una parte de este. Se caracteriza por discapacidad intelectual de grado variable y rasgos físicos característicos que le confieren un aspecto reconocible. Fue descrito por primera vez por John Langdon Down en 1866, aunque la causa cromosómica fue identificada en 1959 por Jérôme Lejeune. ## Epidemiología El síndrome de Down representa aproximadamente el 25% de todos los casos de discapacidad cognitiva congénita. Los datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas reportaron en 2004 una prevalencia de 7.11 por cada 10,000 recién nacidos. En Estados Unidos se estima que existen más de 400,000 personas con esta condición. El principal factor de riesgo identificado es la edad materna avanzada, particularmente después de los 35 años, aunque la mayoría de los niños con síndrome de Down nacen de madres menores de 35 años debido a que este grupo etario tiene mayor tasa de natalidad. El riesgo también aumenta cuando uno de los progenitores es portador de una translocación cromosómica o cuando existen antecedentes de un hijo previo con el síndrome. ## Etiología y fisiopatología ### Bases cromosómicas Cada célula humana contiene normalmente 46 cromosomas organizados en 23 pares. En el síndrome de Down existe material genético adicional del cromosoma 21, que contiene aproximadamente el 1% de la información genética total y más de 400 genes. Existen tres variantes principales: **Trisomía libre (95% de los casos)**: Se presenta un cromosoma 21 adicional completo (cariotipo 47,XX,+21 o 47,XY,+21). Resulta de un error en la disyunción cromosómica durante la segunda división meiótica. En aproximadamente 85% de los casos el cromosoma extra proviene del óvulo y en 15% del espermatozoide. **Translocación (3% de los casos)**: El cromosoma 21 extra o un fragmento de este se encuentra unido a otro cromosoma, frecuentemente el 14. El recuento cromosómico muestra 46 cromosomas, pero uno porta material genético adicional. Es importante realizar estudio genético a los progenitores para determinar si alguno es portador. **Mosaicismo (2% de los casos)**: La trisomía ocurre después de la concepción, por lo que solo algunas células presentan el cromosoma adicional. La proporción de células afectadas determina la expresividad clínica. ### Expresión bioquímica El cromosoma 21 adicional genera sobreexpresión de diversos genes que contribuyen al fenotipo del síndrome. Entre los más relevantes: - **SOD-1**: Produce superóxido dismutasa, cuyo exceso genera acumulación de peróxido de hidrógeno y daño oxidativo - **DYRK**: Su sobreexpresión se relaciona con la discapacidad cognitiva - **COL6A1**: Asociado a defectos cardíacos - **CRYA1**: Relacionado con cataratas precoces - **IFNAR**: Involucrado en alteraciones del sistema inmunitario Estudios recientes han identificado dominios de expresión génica desregulada (GEDDs) que sugieren que el cromosoma 21 adicional altera la expresión de genes en todo el genoma, no solo del cromosoma afectado. ## Manifestaciones clínicas El fenotipo es altamente variable entre individuos. Se han descrito más de 100 rasgos asociados, ninguno considerado patognomónico, aunque su evaluación conjunta permite el diagnóstico. ### Características físicas comunes - Perfil facial y occipital aplanados, braquiocefalia - Hendiduras palpebrales oblicuas con pliegues epicánticos - Raíz nasal deprimida, cuello corto y ancho - Hipotonía muscular generalizada (presente en todos los casos) - Manos pequeñas con clinodactilia del quinto dedo, pliegue palmar único - Separación entre primer y segundo dedo del pie - Microdoncia, paladar ojival ### Discapacidad cognitiva Presente en todos los casos, generalmente de grado leve a moderado, aunque con gran variabilidad individual. No existe correlación entre las características físicas y el grado de afectación intelectual. ### Enfermedades asociadas **Cardiopatías (40-50% de los casos)**: Principal causa de mortalidad infantil. Las más frecuentes son defectos del septo auriculoventricular (50%), defectos del septo ventricular (30%) y tetralogía de Fallot. Se recomienda ecocardiograma a todo recién nacido con síndrome de Down. **Alteraciones gastrointestinales (10%)**: Incluyen atresia esofágica (riesgo 30 veces mayor que la población general), atresia o estenosis duodenal (8%), malformaciones anorrectales (2-3%), enfermedad de Hirschsprung y enfermedad celíaca. **Trastornos endocrinos**: Casi 50% presentan alguna patología tiroidea durante su vida, principalmente hipotiroidismo adquirido o autoinmune. **Alteraciones oftalmológicas (60%)**: Astigmatismo, cataratas congénitas, miopía y estrabismo son frecuentes. **Hipoacusia (80%)**: Principalmente de transmisión por otitis serosas, impactaciones de cerumen o estenosis del conducto auditivo. **Alteraciones hematológicas**: Mayor riesgo de leucemia mieloide aguda y trastornos mieloproliferativos transitorios. **Inmunodeficiencia**: Susceptibilidad aumentada a infecciones, especialmente respiratorias, segunda causa de mortalidad. ## Diagnóstico ### Diagnóstico prenatal La sospecha inicial puede surgir de: - **Marcadores bioquímicos**: La triple prueba (AFP, estriol libre, hCG) o cuádruple prueba (añade inhibina) permite calcular el riesgo, pero no establecer diagnóstico definitivo. - **Hallazgos ecográficos**: Aumento del pliegue nucal, acortamiento femoral y otros marcadores sugieren mayor riesgo. El diagnóstico de certeza requiere cariotipo fetal mediante: - **Amniocentesis** (semanas 14-17): Obtención de líquido amniótico por punción abdominal ecoguiada. Riesgo de complicaciones del 1-2%. - **Biopsia de vellosidades coriónicas** (semanas 8-11): Obtención de tejido placentario. Permite diagnóstico más precoz. - **ADN fetal en sangre materna** (desde 2012): Sensibilidad cercana al 100%, aunque resultados positivos requieren confirmación con amniocentesis. ### Diagnóstico postnatal Basado en el reconocimiento de características físicas típicas, confirmado mediante cariotipo. Es fundamental comunicar el diagnóstico a ambos padres en ambiente adecuado, proporcionando información objetiva y contacto con asociaciones de apoyo. ## Tratamiento No existe actualmente tratamiento farmacológico que revierta la discapacidad intelectual asociada al síndrome de Down. Diversos tratamientos propuestos históricamente (hormona tiroidea, hormona del crecimiento, complejos vitamínicos, piracetam) no han demostrado beneficio en estudios controlados. ### Intervenciones efectivas **Atención temprana**: Los programas de estimulación durante los primeros seis años de vida, especialmente en los dos primeros, han demostrado influencia significativa en el desarrollo. Aprovechan la plasticidad del sistema nervioso para potenciar mecanismos de aprendizaje adaptativo. Deben considerar las características específicas del aprendizaje en estos niños, como mayor capacidad visual que auditiva y mejor comprensión que expresión verbal. **Manejo de comorbilidades**: Las decisiones terapéuticas requieren juicio clínico individualizado: - Corrección quirúrgica de cardiopatías cuando está indicada - Tratamiento de hipotiroidismo si es clínicamente relevante - Corrección de defectos refractivos y auditivos - Vigilancia odontológica periódica **Vacunación**: Las personas con síndrome de Down deben recibir todas las vacunas del calendario habitual, con énfasis especial en neumococo, influenza y hepatitis A y B dada su mayor susceptibilidad a infecciones. **Investigación reciente**: Un ensayo clínico ha reportado mejoría moderada con epigalocatequina galato (componente del té verde) combinado con estimulación cognitiva, aunque se requieren más estudios para establecer su papel terapéutico. ### Integración social y educativa La adaptación curricular y la integración en entornos educativos normalizados, considerando sus necesidades especiales, permiten mejor desarrollo del potencial individual. Los contextos estimulantes y no excesivamente protectores favorecen la autonomía y el desarrollo de capacidades. ## Pronóstico La esperanza de vida ha aumentado significativamente, de aproximadamente 14 años hace décadas a 50-60 años en la actualidad en países desarrollados, gracias a mejores tratamientos de las enfermedades asociadas y programas de seguimiento estructurados. Los programas de salud específicos, como el del Down Syndrome Medical Interest Group, establecen pautas de seguimiento preventivo que mejoran el pronóstico al permitir detección y tratamiento precoz de complicaciones. El nivel de autonomía y las capacidades laborales y sociales alcanzables son muy variables y dependen en gran medida del entorno educativo, familiar y social. La inclusión social y la estimulación adecuada han permitido que muchas personas con síndrome de Down logren autonomía laboral, desarrollen habilidades artísticas y establezcan relaciones interpersonales significativas. La investigación genómica actual permitirá en el futuro comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos y potencialmente desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a los trastornos cognitivos asociados. ## Prevención No existen medidas preventivas específicas. El consejo genético está indicado en: - Parejas con hijo previo con síndrome de Down - Edad materna avanzada (>35 años) o paterna (>50 años) - Portadores de translocaciones cromosómicas - Antecedentes familiares El diagnóstico prenatal permite a las familias tomar decisiones informadas, aunque la conducta debe respetarse según valores y circunstancias individuales.

El síndrome de Down (Q90) se presenta con discapacidad intelectual de grado variable (leve a severo) y rasgos faciales característicos: hipotonía muscular, cara plana, epicanto, orejas de implantación baja, lengua protrusiva, paladar ojival y braquidactilia. En neonatos destaca el hipotono generalizado y la mano «en tridente». Factores de riesgo: edad materna >35 años, antecedentes familiares de trisomía, portadores de translocación cromosómica. La evaluación debe incluir screening de cardiopatías congénitas (40-50% de casos: comunicación interauricular, comunicación interventricular, ductus arterioso permeable, tetralogía de Fallot), defectos gastrointestinales (atresia duodenal, enfermedad de Hirschsprung) y anomalías auditivas (60%). Comorbilidades frecuentes: hipotiroidismo congénito, inestabilidad atlantoaxial.

El diagnóstico prenatal se realiza mediante cariotipo, hibridación fluorescente in situ (FISH) o secuenciación masiva paralela (NGS). Postnatal: confirmación mediante cariotipo de sangre periférica (46 cromosomas con trisomía 21 libre, translocación o mosaicismo). Criterios clínicos de sospecha: hipotono neonatal, rasgos faciales típicos, screening bioquímico gestacional elevado (PAPP-A disminuido, β-hCG elevado). Ecografía prenatal detecta marcadores: translucencia nucal >3 mm, ausencia de hueso nasal, foco ecogénico intracardíaco. Confirmación diagnóstica mediante cariotipo convencional o análisis cromosómico por microarray (CMA) según disponibilidad.

1. Síndrome de Edwards (trisomía 18): orejas de implantación baja, micrognacia, manos cerradas con supraposición digital, defectos cardíacos más graves. 2. Síndrome de Patau (trisomía 13): labio leporino/paladar hendido, polidactilia postaxial, holoprosencefalia, onfalocele. 3. Síndrome de Turner: fenotipo femenino, baja talla, cuello alado, sin discapacidad intelectual significativa, cariotipo 45,X. 4. Síndrome de Noonan: rasgos faciales similares pero sin discapacidad intelectual severa, altura variable, cariotipo normal, herencia autosómica dominante. 5. Discapacidad intelectual no sindrómica: ausencia de rasgos fenotípicos típicos de Down, cariotipo normal.

Manejo multidisciplinario: pediatría, cardiología, otorrinolaringología, oftalmología, endocrinología, fisioterapia y educación especial. 1ª línea: evaluación cardiológica completa (ecocardiografía) en primeras semanas; screening oftalmológico y auditivo; prueba de función tiroidea cada 6-12 meses; radiografía cervical (atlantoaxial) si inestabilidad clínica; intervención temprana con fisioterapia y logopedia. Tratamiento farmacológico sintomático según comorbilidades (levotiroxina si hipotiroidismo). Derivar a especialista: cardiopatía congénita (cirugía si indica), déficit auditivo severo (implante coclear), problemas gastrointestinales quirúrgicos, inestabilidad atlantoaxial sintomática. Vigilancia de complicaciones (apnea obstructiva, ERGE, epilepsia ~10%). Educación inclusiva y apoyo psicosocial a familia esencial.