Mieloma múltiple

## Definición El mieloma múltiple es una neoplasia maligna de la médula ósea caracterizada por la proliferación clonal descontrolada de células plasmáticas. Estas células producen inmunoglobulinas monoclonales (proteína M o componente monoclonal) detectables en suero u orina. Se clasifica dentro de las gammapatías monoclonales y constituye la segunda neoplasia hematológica más frecuente después del linfoma no hodgkiniano. ## Epidemiología El mieloma múltiple representa aproximadamente el 10% de todas las neoplasias hematológicas y el 1% de todos los cánceres a nivel mundial. La incidencia aumenta significativamente en personas mayores de 50 años, con una edad media al diagnóstico de 65 años. Solo el 15% de los casos se diagnostican antes de los 50 años. La enfermedad presenta mayor incidencia en poblaciones afroamericanas (aproximadamente el doble que en caucásicos). En Estados Unidos se estimaron aproximadamente 30,000 nuevos casos anuales, con una relación hombre:mujer de 3:2. En España, la incidencia es de aproximadamente 40 casos por millón de habitantes al año. La mortalidad representa el 2% de todas las muertes por cáncer. ## Fisiopatología La patogénesis del mieloma múltiple se origina en la expansión clonal de células plasmáticas en la médula ósea, que producen inmunoglobulinas monoclonales en cantidades elevadas. Esta proliferación descontrolada genera múltiples consecuencias: **Supresión medular**: Las células plasmáticas malignas desplazan a las células hematopoyéticas normales, produciendo citopenias (principalmente anemia y leucopenia). **Destrucción ósea**: Los plasmocitomas secretan citocinas que activan osteoclastos e inhiben osteoblastos, resultando en osteólisis sin formación ósea compensatoria. Esta característica diferencia al mieloma de las metástasis óseas, ya que no se observa hipercaptación en gammagrafía ósea. **Daño renal**: Las cadenas ligeras libres de inmunoglobulinas (proteína de Bence Jones) se filtran en el riñón causando daño tubular. La hipercalcemia secundaria a la destrucción ósea agrava la lesión renal. **Amiloidosis**: La acumulación de cadenas ligeras en diversos órganos (hígado, bazo, corazón, riñones) genera depósitos de proteína amiloide, causando disfunción orgánica. **Hiperviscosidad**: La producción excesiva de inmunoglobulinas monoclonales aumenta la viscosidad sanguínea. ## Manifestaciones clínicas La presentación clínica del mieloma múltiple es heterogénea y deriva de los efectos locales y sistémicos de la proliferación plasmocitaria: **Manifestaciones óseas**: Dolor óseo intenso (especialmente en columna vertebral, costillas y pelvis), fracturas patológicas espontáneas, lesiones osteolíticas características en "sacabocado" visibles en radiografía de cráneo. **Manifestaciones hematológicas**: Anemia con sus manifestaciones asociadas (disnea, fatiga, palidez, taquicardia, palpitaciones), infecciones recurrentes secundarias a leucopenia e inmunodeficiencia. El síndrome de hiperviscosidad puede causar alteraciones neurológicas, visuales y de sangrado. **Manifestaciones renales**: Insuficiencia renal aguda o crónica secundaria a la nefropatía por cilindros de cadenas ligeras, agravada por hipercalcemia y deshidratación. **Hipercalcemia**: Polidipsia, poliuria, deshidratación, estreñimiento grave, dolor abdominal, pérdida del apetito, debilidad y alteraciones del estado mental. **Manifestaciones neurológicas**: Compresión medular o radicular por fracturas vertebrales o plasmocitomas extramedulares. **Amiloidosis**: Organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia), síndrome nefrótico, cardiomiopatía restrictiva, neuropatía periférica. **Manifestaciones cutáneas**: En casos asociados a crioglobulinemia tipo I pueden aparecer fenómeno de Raynaud, acrocianosis, vasculitis livedoide y necrosis cutánea. ## Diagnóstico El diagnóstico del mieloma múltiple requiere un enfoque integral que incluye estudios de laboratorio, análisis de médula ósea e imagen. **Estudios de laboratorio**: - Hemograma completo (detección de anemia, citopenias) - Química sanguínea (calcio, creatinina, función renal) - Electroforesis de proteínas séricas y urinarias (detección de proteína M) - Inmunofijación sérica y urinaria - Cuantificación de cadenas ligeras libres séricas - β2-microglobulina y albúmina (valor pronóstico) **Estudio de médula ósea**: - Aspirado y biopsia medular - Citometría de flujo (identificación y cuantificación de células plasmáticas clonales) - Citogenética y estudios de biología molecular (FISH para alteraciones cromosómicas) **Estudios de imagen**: - Serie ósea metastásica o radiografía esquelética completa (lesiones líticas) - Resonancia magnética nuclear (especialmente útil para columna vertebral) - Tomografía computarizada de baja dosis o PET-TC (según disponibilidad) **Criterios diagnósticos**: *Con sintomatología (presencia de al menos uno):* - Plasmocitoma confirmado por biopsia o ≥10% de células plasmáticas clonales en médula ósea, más al menos uno de los siguientes: - Hipercalcemia (>11 mg/dL) - Insuficiencia renal (creatinina >2 mg/dL) - Anemia (hemoglobina <10 g/dL) - Lesiones óseas líticas en estudios de imagen - Relación de cadenas ligeras libres ≥100 (cuando la cadena involucrada es ≥100 mg/L) - ≥60% de células plasmáticas clonales en médula ósea - Amiloidosis AL confirmada por biopsia *Sin sintomatología (mieloma múltiple latente o "smoldering"):* - 10-60% de células plasmáticas clonales en médula ósea - Proteína M sérica ≥3 g/dL o proteína M urinaria ≥500 mg/24 horas - Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis ## Tratamiento El manejo del mieloma múltiple requiere individualización según el estadio de la enfermedad, factores pronósticos, edad y comorbilidades del paciente. Las decisiones terapéuticas deben basarse en el juicio clínico profesional y en guías actualizadas. **Estratificación inicial**: Antes de iniciar tratamiento es fundamental realizar estadificación completa (sistemas de Durie-Salmon o ISS/R-ISS) y valorar factores pronósticos citogenéticos. **Enfermedad asintomática**: Los pacientes con mieloma múltiple latente de bajo riesgo requieren únicamente vigilancia estrecha sin tratamiento activo. **Enfermedad sintomática - Pacientes candidatos a trasplante**: - Terapia de inducción con esquemas triples (inhibidores de proteasoma, inmunomoduladores, corticosteroides) - Autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas - Terapia de mantenimiento **Enfermedad sintomática - Pacientes no candidatos a trasplante**: - Esquemas de combinación adaptados al estado funcional del paciente - Tratamiento continuo o hasta progresión **Tratamiento de soporte**: - Bifosfonatos o denosumab (prevención de eventos óseos) - Manejo de hipercalcemia (hidratación, bifosfonatos) - Profilaxis antimicrobiana en pacientes de alto riesgo - Soporte transfusional según necesidad - Radioterapia paliativa para dolor óseo localizado o compresión medular **Enfermedad recaída/refractaria**: Múltiples opciones terapéuticas incluyendo anticuerpos monoclonales (daratumumab, isatuximab, elotuzumab), terapias CAR-T en investigación, y otros agentes novedosos. **Cirugía ortopédica**: Fijación profiláctica o terapéutica de fracturas patológicas, especialmente fémur. ## Pronóstico El pronóstico del mieloma múltiple es variable y depende de múltiples factores: estadio al diagnóstico, edad, estado funcional, alteraciones citogenéticas y respuesta al tratamiento inicial. Históricamente, antes de la era de la quimioterapia moderna, la supervivencia media era de aproximadamente 7 meses. Con los tratamientos actuales, la supervivencia media se ha extendido significativamente, alcanzando 3-5 años en series históricas, con supervivencia a 10 años del 3% antes de la introducción de terapias novedosas. Los avances terapéuticos de las últimas dos décadas (inhibidores de proteasoma, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales, trasplante autólogo) han mejorado sustancialmente el pronóstico, con muchos pacientes alcanzando supervivencias superiores a 10 años. El plasmocitoma solitario (óseo o extramedular) presenta el mejor pronóstico y es potencialmente curable con radioterapia local. Factores de mal pronóstico incluyen: citogenética de alto riesgo [del(17p), t(4;14), t(14;16)], elevación marcada de β2-microglobulina, hipoalbuminemia, insuficiencia renal severa, edad avanzada con comorbilidades y enfermedad refractaria primaria. El mieloma múltiple presenta actualmente una de las tasas de supervivencia más altas entre las neoplasias hematológicas avanzadas, especialmente con el uso de terapias combinadas y secuenciales. ## Estudios genómicos y medicina de precisión Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado múltiples polimorfismos de nucleótido único asociados con susceptibilidad al mieloma múltiple. Se han descrito polimorfismos relacionados con la transición desde gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) hacia mieloma múltiple sintomático, con fenotipos específicos (lesiones osteolíticas, niveles de inmunoglobulinas), y con alteraciones citogenéticas particulares. Hasta la actualidad se estima que se ha identificado aproximadamente el 20% de los polimorfismos asociados al riesgo de desarrollar mieloma múltiple. Estos hallazgos podrían traducirse en biomarcadores clínicos y nuevas dianas terapéuticas, aunque persisten interrogantes sobre la mayor incidencia en población afroamericana y otros factores epidemiológicos. La investigación continua en genómica funcional es necesaria para optimizar el diagnóstico precoz y desarrollar terapias más dirigidas.