Melanoma

## Definición El melanoma es una neoplasia maligna que se origina en los melanocitos, células productoras de pigmento. Aunque suele presentarse en la piel, también puede desarrollarse en otras localizaciones como el ojo (melanoma uveal) y el intestino. Se caracteriza por su alta capacidad invasiva y de generar metástasis, siendo responsable de aproximadamente el 75% de las muertes relacionadas con cáncer de piel. ## Epidemiología A nivel mundial se diagnostican aproximadamente 160,000 casos nuevos de melanoma cada año, con cerca de 48,000 muertes anuales asociadas. La incidencia es mayor en hombres y en población de piel blanca, especialmente en aquellos que habitan regiones con alta radiación solar. Los países con población descendiente de europeos del norte y alta exposición solar, como Australia, presentan tasas particularmente elevadas. El melanoma representa la causa principal de mortalidad entre los diferentes tipos de cáncer cutáneo. ## Etiología y fisiopatología ### Factores de riesgo El riesgo de desarrollar melanoma depende de factores intrínsecos y ambientales. Los factores intrínsecos incluyen predisposición genética y antecedentes familiares, mientras que la exposición a radiación ultravioleta constituye el principal factor ambiental modificable. **Radiación ultravioleta:** La exposición a rayos UVA (315-400 nm) y UVB (280-315 nm) representa una causa principal en la génesis del melanoma. La radiación UVB es absorbida directamente por el ADN celular, produciendo dímeros de pirimidina de ciclobutano. Las camas de bronceado, clasificadas como carcinógenas por el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, incrementan significativamente el riesgo, especialmente cuando su uso inicia antes de los 30 años (aumento del 75% en el riesgo). Las quemaduras solares durante la infancia y la exposición intermitente intensa constituyen factores de riesgo importantes. Paradójicamente, el melanoma es más frecuente en trabajadores profesionales y administrativos que en trabajadores al aire libre, lo que sugiere que la exposición intermitente intensa puede ser más relevante que la exposición crónica. **Factores genéticos:** Diversas mutaciones aumentan la susceptibilidad al melanoma. Las mutaciones en el gen CDKN2A afectan tanto a p53 (involucrado en apoptosis) como a CDK4 (promotor de división celular). El síndrome del nevo displásico o melanoma atípico familiar de múltiples lunares incrementa notablemente el riesgo. Las mutaciones en el gen MC1R, presentes en todas las personas pelirrojas, aumentan el riesgo 2-4 veces. Las personas con xeroderma pigmentoso, que presentan defectos en la reparación del ADN, también tienen mayor susceptibilidad. El melanoma familiar muestra heterogeneidad genética, con loci identificados en los cromosomas 1p, 9p y 12q. ### Mecanismos moleculares El daño al ADN causado por radiación UV, principalmente dimerización de timina, genera mutaciones cuando no es reparado adecuadamente. La secuenciación genómica de melanomas metastásicos ha revelado múltiples alteraciones, incluyendo mutaciones puntuales (principalmente transiciones C→T), reordenamientos cromosómicos y cromotripsis, causando alta inestabilidad genómica. Cuando estas mutaciones afectan protooncogenes (generando oncogenes como BRAF o NRAS) o genes supresores tumorales, se produce división celular descontrolada. Los pacientes con alta exposición UV presentan mayor frecuencia de mutaciones en BRAF y NRAS. ### Otros factores Tener más de 50 nevos, nevos displásicos, nevos melanocíticos congénitos gigantes, piel clara, inmunosupresión y antecedentes personales de melanoma aumentan el riesgo. La ocupación en aviación también se asocia con mayor incidencia por incremento en la exposición a rayos UV. ## Manifestaciones clínicas El melanoma se presenta con mayor frecuencia en la espalda en hombres y en las piernas en mujeres, aunque puede aparecer en cualquier localización, incluyendo áreas poco expuestas al sol como mucosas, palmas, plantas y región genital. ### Regla ABCD Para identificar lesiones sospechosas se utiliza la regla ABCD: - **A**simetría: la lesión no presenta forma simétrica - **B**ordes irregulares: límites imprecisos o dentados - **C**oloración: pigmentación muy oscura, heterogénea o cambiante - **D**iámetro: aumento progresivo del tamaño Constituyen señales de alarma los nevos adquiridos que modifican su morfología, sangrado espontáneo y cambios recientes en características de nevos preexistentes. ### Clasificación según localización - **Melanoma cutáneo:** el más frecuente - **Melanoma uveal u ocular:** se presenta en estructuras oculares - **Melanoma intestinal:** localización gastrointestinal Existen variantes como el melanoma amelanótico (sin pigmentación) y el melanoma de extensión superficial. ## Diagnóstico El diagnóstico se basa en la evaluación clínica y la dermatoscopia (epiluminiscencia), técnica no invasiva que permite detectar alteraciones tempranas en nevos. La confirmación diagnóstica requiere biopsia y estudio histopatológico. La evaluación debe incluir inspección completa de la piel, prestando especial atención a nevos pigmentocelulares adquiridos con cambios morfológicos, nevos atípicos y nevos congénitos. La documentación fotográfica puede facilitar el seguimiento de lesiones sospechosas. Ante lesiones que cumplan criterios ABCD o presenten cambios recientes, está indicada la evaluación por especialista y biopsia para estudio anatomopatológico. ## Clasificación pronóstica Existen varios sistemas de clasificación con valor pronóstico: **Sistema de Breslow:** clasifica los melanomas según grosor tumoral, siendo este uno de los factores pronósticos más importantes. **Niveles de Clark:** evalúan profundidad de invasión tisular desde nivel I (intradérmico) hasta nivel V (invasión del tejido subcutáneo). **Clasificación TNM:** sistema de estadificación que considera tumor primario, compromiso ganglionar y metástasis. ## Tratamiento Las decisiones terapéuticas deben individualizarse considerando características del tumor, estadio y condición del paciente, requiriendo juicio clínico profesional. ### Tratamiento quirúrgico La resección quirúrgica completa del tumor primario constituye el tratamiento de elección, siendo más efectiva cuando se realiza antes de que el melanoma alcance 1 mm de espesor. La detección precoz mediante dermatoscopia permite la extirpación de la mayoría de los melanomas con excelente pronóstico. Tras la cirugía, solo los pacientes de alto riesgo requieren terapia adyuvante adicional. ### Tratamiento farmacológico Para melanomas con mutación en BRAF, se dispone de terapias dirigidas como vemurafenib (Zelboraf), aprobado en 2012. La combinación de vemurafenib con cobimetinib ha demostrado mayor eficacia al bloquear diferentes dianas en la célula tumoral, prolongando el tiempo hasta progresión. Los pacientes con enfermedad avanzada pueden requerir inmunoterapia adicional según su clasificación de riesgo y características tumorales. ## Pronóstico El pronóstico del melanoma depende principalmente del grosor tumoral al momento del diagnóstico y la presencia de metástasis. Los melanomas delgados detectados precozmente tienen excelente pronóstico tras resección quirúrgica completa. Si no hay recurrencia en los primeros 3-5 años posteriores al tratamiento, las posibilidades de recaída son mínimas. Los pacientes con antecedente de melanoma tienen mayor riesgo de desarrollar un segundo tumor primario, requiriendo seguimiento prolongado. ## Prevención ### Protección solar Las medidas preventivas incluyen: - Uso de protectores solares con factor de protección superior a 50, aplicados en dosis adecuadas según indicación del fabricante - Protección física mediante sombreros y ropa que bloqueen radiación UV - Evitar exposición solar entre las 12:00 y 16:00 horas, período de máxima intensidad - Exposición gradual al sol, evitando quemaduras - Protección incluso bajo sombrillas, ya que la arena refleja radiación - Considerar fotoprotección oral como complemento ### Identificación de individuos de alto riesgo El perfil de mayor riesgo incluye: personas entre 40-45 años, piel y ojos claros, historia de exposiciones solares intensas intermitentes desde la infancia con quemaduras, múltiples nevos congénitos o atípicos, y antecedentes familiares de melanoma. ### Vigilancia Las personas con factores de riesgo deben realizar autoexamen periódico de la piel y evaluación dermatológica regular. El uso de dermatoscopia permite seguimiento objetivo de lesiones pigmentadas.