Definición

## Definición

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica de naturaleza autoinmune e inflamatoria que afecta el sistema nervioso central. Se caracteriza por lesiones desmielinizantes (pérdida de la vaina de mielina que recubre los axones) y daño axonal, resultando en diversos síntomas neurológicos. Es una de las principales causas de discapacidad neurológica de origen no traumático en adultos jóvenes, afectando principalmente a mujeres, con una prevalencia global estimada entre 2,3 y 2,5 millones de personas.

## Epidemiología

La EM es la segunda enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes tras la epilepsia, con una incidencia aproximada de 1 por cada 1000 personas. Los primeros síntomas suelen aparecer entre los 20 y 40 años, aunque puede presentarse en niños o después de los 50 años. La relación mujer:hombre es de aproximadamente 2:1 en formas de inicio temprano, mientras que en mayores de 50 años la incidencia es similar en ambos sexos.

Existe un marcado gradiente geográfico: mayor prevalencia en latitudes alejadas del ecuador (200/100.000 habitantes en Europa septentrional) y menor en regiones ecuatoriales (< 0,5/100.000 en África subsahariana). La enfermedad es rara en africanos negros y poblaciones indígenas de América y Oceanía. En migrantes que se desplazan antes de los 15 años, el riesgo se ajusta al del país receptor, sugiriendo factores ambientales en la niñez.

El componente genético es evidente: los hermanos de una persona afectada tienen un riesgo 10-20 veces mayor (2-4%), y los gemelos monocigóticos presentan hasta 50% de concordancia.

## Etiología y fisiopatología

### Factores etiológicos

La causa de la EM es multifactorial, resultando de la interacción entre predisposición genética y factores ambientales:

**Genéticos:** Asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente HLA-DRB1*15. Se han identificado múltiples genes de susceptibilidad que siguen un patrón de herencia poligénico.

**Ambientales:** Incluyen déficit de vitamina D, baja exposición solar (rayos UV), tabaquismo, infecciones virales (especialmente virus Epstein-Barr), obesidad, y toxinas ambientales. Un estudio longitudinal demostró que el riesgo de desarrollar EM aumenta 32 veces después de una infección por virus Epstein-Barr.

**Permeabilidad intestinal:** El aumento de la permeabilidad intestinal ("intestino permeable") puede favorecer el paso incontrolado de sustancias a la sangre. La gliadina (fracción del gluten) y ciertas bacterias intestinales son potentes inductores de esta permeabilidad, lo que podría desencadenar respuestas inmunitarias anormales.

### Mecanismos fisiopatológicos

La EM se caracteriza por dos fenómenos principales: desmielinización focal y daño axonal. El proceso inicia con disfunción de la barrera hematoencefálica, permitiendo la infiltración de linfocitos T autorreactivos (principalmente CD4+ y CD8+), linfocitos B, macrófagos y microglía al sistema nervioso central.

Estos elementos inmunitarios atacan la mielina y los oligodendrocitos, produciendo lesiones o "placas" desmielinizantes. Aunque puede ocurrir remielinización variable, especialmente en fases tempranas, la inflamación crónica y la activación persistente de microglía llevan a neurodegeneración progresiva con gliosis y atrofia cerebral.

Las lesiones corticales y de sustancia gris son más extensas de lo previamente reconocido y se correlacionan con deterioro cognitivo y discapacidad irreversible. La desmielinización cortical es particularmente prominente en formas progresivas.

## Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico es heterogéneo, desde manifestaciones leves hasta formas rápidamente progresivas. Los síntomas dependen de la localización de las lesiones y evolucionan durante días o semanas antes de estabilizarse o mejorar.

**Síntomas motores:** Debilidad de diversos grados, espasticidad, reflejos tendinosos aumentados, signo de Babinski, clonus. Pueden progresar desde paresia leve hasta discapacidad severa.

**Neuritis óptica:** Presente como síntoma inicial en 25% de pacientes. Incluye dolor ocular con el movimiento, pérdida de visión monocular, alteración del campo visual y de la percepción cromática.

**Síntomas sensitivos:** Entumecimiento, parestesias, signo de Lhermitte (sensación eléctrica en espalda al flexionar el cuello, presente en >30% de casos).

**Síntomas cerebelosos:** Ataxia, temblor, disartria, nistagmo, vértigo.

**Otros:** Fatiga (muy frecuente), disfunción vesical e intestinal, disfunción sexual, deterioro cognitivo (disminución de velocidad de procesamiento, alteraciones de atención, memoria de trabajo y funciones ejecutivas), síntomas neuropsiquiátricos (depresión, ansiedad).

### Clasificación

**Síndrome clínico aislado (SCA):** Primer evento desmielinizante que dura ≥24 horas sin fiebre o infección.

**Esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR):** Forma más común (85% de casos). Brotes impredecibles alternados con remisiones completas o parciales.

**Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP):** Evoluciona desde EMRR tras 10-20 años. Empeoramiento gradual con o sin exacerbaciones. Ocurre en 30-50% de pacientes con EMRR.

**Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP):** 10-15% de casos. Progresión continua desde el inicio sin brotes definidos.

**Esclerosis múltiple progresiva-recurrente (EMPR):** 3-5% de casos. Progresión continua con exacerbaciones superpuestas.

## Diagnóstico

El diagnóstico requiere demostrar diseminación de lesiones en espacio y tiempo mediante evaluación clínica e imagenológica. Los criterios de McDonald (revisión 2017) son el estándar internacional.

### Criterios diagnósticos

**Diseminación en espacio:** Al menos una lesión en resonancia magnética (RM) en secuencia T2 en dos de cuatro áreas: periventricular, yuxtacortical, infratentorial o medular.

**Diseminación en tiempo:** Se demuestra mediante: nueva lesión en T2 en RM de seguimiento, lesión captante de gadolinio en seguimiento, presencia simultánea de lesiones captantes y no captantes en cualquier momento, nuevo brote, o bandas oligoclonales en líquido cefalorraquídeo.

### Estudios complementarios

**Resonancia magnética:** Técnica más sensible (>97% en EM clínicamente definida). Las lesiones son múltiples, pequeñas (<25 mm), ovoideas o nodulares, predominantemente en sustancia blanca periventricular.

**Análisis de líquido cefalorraquídeo:** Bandas oligoclonales de IgG presentes en 87-95% de casos. Puede haber pleocitosis linfocítica leve (50% de pacientes).

**Potenciales evocados:** Pueden detectar lesiones subclínicas.

### Diagnóstico diferencial

Debe descartarse neuromielitis óptica, encefalomielitis diseminada aguda, manifestaciones neurológicas de VIH, enfermedad de Behçet, sarcoidosis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, deficiencias nutricionales (vitamina B12, cobre), neurosífilis, entre otras.

## Tratamiento

El tratamiento de la EM requiere decisión clínica individualizada considerando múltiples factores pronósticos y perfil riesgo-beneficio. Se divide en tres categorías:

### Terapia modificadora de la enfermedad (TME)

Objetivo: modificar la historia natural, reducir actividad inflamatoria y prevenir progresión de discapacidad. La recomendación actual es "optimización del tratamiento" con selección oportuna y cambio cuando sea necesario.

**Terapias inyectables:**
- Interferón beta (1a, 1b): Regulan células proinflamatorias y su paso al sistema nervioso central
- Acetato de glatiramer: Modifica diferenciación celular hacia perfil antiinflamatorio
- Alemtuzumab: Anticuerpo monoclonal que reduce linfocitos y genera repoblación con nuevo balance inmunitario

**Terapias orales:**
- Fingolimod: Primer tratamiento oral aprobado en primera línea
- Teriflunomida: Disminuye replicación linfocitaria, eficaz en síndrome clínico aislado
- Dimetilfumarato: Efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores
- Cladribina: Terapia oral de cursos cortos con acción selectiva sobre linfocitos

**Anticuerpos monoclonales:**
- Natalizumab: Evita paso de linfocitos al sistema nervioso central, alta eficacia
- Ocrelizumab: Aprobado para EMRR y EMPP

### Tratamiento de brotes

Metilprednisolona intravenosa es tratamiento de elección para brotes que condicionan discapacidad o afectan visión, fuerza o función cerebelosa. En pacientes con déficit severo sin respuesta a corticoides, considerar plasmaféresis.

### Tratamiento sintomático

**Espasticidad:** Baclofeno, tizanidina, gabapentina, diazepam. En casos refractarios, baclofeno intratecal o toxina botulínica.

**Fatiga:** Amantadina ha demostrado cierta utilidad.

**Disfunción vesical:** Anticolinérgicos (oxibutinina), cateterismo intermitente, toxina botulínica en casos refractarios.

**Alteraciones de la marcha:** Fampridina (bloqueador de canales de potasio) aprobado para mejorar capacidad de marcha.

**Deterioro cognitivo:** Rehabilitación neuropsicológica. Evidencia limitada para inhibidores de colinesterasa.

**Depresión/ansiedad:** Abordaje psicoterapéutico y farmacológico con antidepresivos.

**Dolor neuropático:** Carbamazepina, gabapentina, pregabalina.

**Disfunción sexual:** Inhibidores de fosfodiesterasa-5 en varones, lubricantes en mujeres.

### Rehabilitación y estilo de vida

Fisioterapia y terapia ocupacional son fundamentales. Ejercicio regular mejora fuerza, equilibrio y reduce fatiga. Debe evitarse tabaquismo (aumenta actividad de enfermedad), mantenerse peso saludable, suplementar vitamina D si hay deficiencia, y minimizar exposición a calor excesivo (fenómeno de Uhthoff).

## Pronóstico

La esperanza de vida está solo ligeramente reducida. El pronóstico varía ampliamente según factores como edad de inicio, tipo de síntomas iniciales y curso de enfermedad.

**Factores de buen pronóstico:** Edad de inicio <35 años, síntomas sensitivos o visuales iniciales, rápida remisión de síntomas, curso remitente-recurrente.

**Factores de mal pronóstico:** Alteraciones de la marcha y fatiga como síntomas iniciales, curso primario progresivo, alta carga lesional en RM.

Aproximadamente dos tercios de pacientes con poca discapacidad a los 5 años mantendrán estabilidad a los 15 años. Con tratamientos modificadores de enfermedad actuales, el pronóstico ha mejorado sustancialmente comparado con la era pretratamiento.

## Prevención

No existe prevención primaria establecida. La evidencia sugiere que mantener niveles adecuados de vitamina D, evitar tabaquismo, control de peso, manejo de infecciones virales (especialmente Epstein-Barr) y exposición solar moderada pueden reducir riesgo en población susceptible. En pacientes diagnosticados, el tratamiento temprano con TME es la mejor estrategia para prevenir progresión de discapacidad.

Definición

## Definición La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica de naturaleza autoinmune e inflamatoria que afecta el sistema nervioso central. Se caracteriza por lesiones desmielinizantes (pérdida de la vaina de mielina que recubre los axones) y daño axonal, resultando en diversos síntomas neurológicos. Es una de las principales causas de discapacidad neurológica de origen no traumático en adultos jóvenes, afectando principalmente a mujeres, con una prevalencia global estimada entre 2,3 y 2,5 millones de personas. ## Epidemiología La EM es la segunda enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes tras la epilepsia, con una incidencia aproximada de 1 por cada 1000 personas. Los primeros síntomas suelen aparecer entre los 20 y 40 años, aunque puede presentarse en niños o después de los 50 años. La relación mujer:hombre es de aproximadamente 2:1 en formas de inicio temprano, mientras que en mayores de 50 años la incidencia es similar en ambos sexos. Existe un marcado gradiente geográfico: mayor prevalencia en latitudes alejadas del ecuador (200/100.000 habitantes en Europa septentrional) y menor en regiones ecuatoriales (< 0,5/100.000 en África subsahariana). La enfermedad es rara en africanos negros y poblaciones indígenas de América y Oceanía. En migrantes que se desplazan antes de los 15 años, el riesgo se ajusta al del país receptor, sugiriendo factores ambientales en la niñez. El componente genético es evidente: los hermanos de una persona afectada tienen un riesgo 10-20 veces mayor (2-4%), y los gemelos monocigóticos presentan hasta 50% de concordancia. ## Etiología y fisiopatología ### Factores etiológicos La causa de la EM es multifactorial, resultando de la interacción entre predisposición genética y factores ambientales: **Genéticos:** Asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente HLA-DRB1*15. Se han identificado múltiples genes de susceptibilidad que siguen un patrón de herencia poligénico. **Ambientales:** Incluyen déficit de vitamina D, baja exposición solar (rayos UV), tabaquismo, infecciones virales (especialmente virus Epstein-Barr), obesidad, y toxinas ambientales. Un estudio longitudinal demostró que el riesgo de desarrollar EM aumenta 32 veces después de una infección por virus Epstein-Barr. **Permeabilidad intestinal:** El aumento de la permeabilidad intestinal ("intestino permeable") puede favorecer el paso incontrolado de sustancias a la sangre. La gliadina (fracción del gluten) y ciertas bacterias intestinales son potentes inductores de esta permeabilidad, lo que podría desencadenar respuestas inmunitarias anormales. ### Mecanismos fisiopatológicos La EM se caracteriza por dos fenómenos principales: desmielinización focal y daño axonal. El proceso inicia con disfunción de la barrera hematoencefálica, permitiendo la infiltración de linfocitos T autorreactivos (principalmente CD4+ y CD8+), linfocitos B, macrófagos y microglía al sistema nervioso central. Estos elementos inmunitarios atacan la mielina y los oligodendrocitos, produciendo lesiones o "placas" desmielinizantes. Aunque puede ocurrir remielinización variable, especialmente en fases tempranas, la inflamación crónica y la activación persistente de microglía llevan a neurodegeneración progresiva con gliosis y atrofia cerebral. Las lesiones corticales y de sustancia gris son más extensas de lo previamente reconocido y se correlacionan con deterioro cognitivo y discapacidad irreversible. La desmielinización cortical es particularmente prominente en formas progresivas. ## Manifestaciones clínicas El cuadro clínico es heterogéneo, desde manifestaciones leves hasta formas rápidamente progresivas. Los síntomas dependen de la localización de las lesiones y evolucionan durante días o semanas antes de estabilizarse o mejorar. **Síntomas motores:** Debilidad de diversos grados, espasticidad, reflejos tendinosos aumentados, signo de Babinski, clonus. Pueden progresar desde paresia leve hasta discapacidad severa. **Neuritis óptica:** Presente como síntoma inicial en 25% de pacientes. Incluye dolor ocular con el movimiento, pérdida de visión monocular, alteración del campo visual y de la percepción cromática. **Síntomas sensitivos:** Entumecimiento, parestesias, signo de Lhermitte (sensación eléctrica en espalda al flexionar el cuello, presente en >30% de casos). **Síntomas cerebelosos:** Ataxia, temblor, disartria, nistagmo, vértigo. **Otros:** Fatiga (muy frecuente), disfunción vesical e intestinal, disfunción sexual, deterioro cognitivo (disminución de velocidad de procesamiento, alteraciones de atención, memoria de trabajo y funciones ejecutivas), síntomas neuropsiquiátricos (depresión, ansiedad). ### Clasificación **Síndrome clínico aislado (SCA):** Primer evento desmielinizante que dura ≥24 horas sin fiebre o infección. **Esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR):** Forma más común (85% de casos). Brotes impredecibles alternados con remisiones completas o parciales. **Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP):** Evoluciona desde EMRR tras 10-20 años. Empeoramiento gradual con o sin exacerbaciones. Ocurre en 30-50% de pacientes con EMRR. **Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP):** 10-15% de casos. Progresión continua desde el inicio sin brotes definidos. **Esclerosis múltiple progresiva-recurrente (EMPR):** 3-5% de casos. Progresión continua con exacerbaciones superpuestas. ## Diagnóstico El diagnóstico requiere demostrar diseminación de lesiones en espacio y tiempo mediante evaluación clínica e imagenológica. Los criterios de McDonald (revisión 2017) son el estándar internacional. ### Criterios diagnósticos **Diseminación en espacio:** Al menos una lesión en resonancia magnética (RM) en secuencia T2 en dos de cuatro áreas: periventricular, yuxtacortical, infratentorial o medular. **Diseminación en tiempo:** Se demuestra mediante: nueva lesión en T2 en RM de seguimiento, lesión captante de gadolinio en seguimiento, presencia simultánea de lesiones captantes y no captantes en cualquier momento, nuevo brote, o bandas oligoclonales en líquido cefalorraquídeo. ### Estudios complementarios **Resonancia magnética:** Técnica más sensible (>97% en EM clínicamente definida). Las lesiones son múltiples, pequeñas (<25 mm), ovoideas o nodulares, predominantemente en sustancia blanca periventricular. **Análisis de líquido cefalorraquídeo:** Bandas oligoclonales de IgG presentes en 87-95% de casos. Puede haber pleocitosis linfocítica leve (50% de pacientes). **Potenciales evocados:** Pueden detectar lesiones subclínicas. ### Diagnóstico diferencial Debe descartarse neuromielitis óptica, encefalomielitis diseminada aguda, manifestaciones neurológicas de VIH, enfermedad de Behçet, sarcoidosis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, deficiencias nutricionales (vitamina B12, cobre), neurosífilis, entre otras. ## Tratamiento El tratamiento de la EM requiere decisión clínica individualizada considerando múltiples factores pronósticos y perfil riesgo-beneficio. Se divide en tres categorías: ### Terapia modificadora de la enfermedad (TME) Objetivo: modificar la historia natural, reducir actividad inflamatoria y prevenir progresión de discapacidad. La recomendación actual es "optimización del tratamiento" con selección oportuna y cambio cuando sea necesario. **Terapias inyectables:** - Interferón beta (1a, 1b): Regulan células proinflamatorias y su paso al sistema nervioso central - Acetato de glatiramer: Modifica diferenciación celular hacia perfil antiinflamatorio - Alemtuzumab: Anticuerpo monoclonal que reduce linfocitos y genera repoblación con nuevo balance inmunitario **Terapias orales:** - Fingolimod: Primer tratamiento oral aprobado en primera línea - Teriflunomida: Disminuye replicación linfocitaria, eficaz en síndrome clínico aislado - Dimetilfumarato: Efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores - Cladribina: Terapia oral de cursos cortos con acción selectiva sobre linfocitos **Anticuerpos monoclonales:** - Natalizumab: Evita paso de linfocitos al sistema nervioso central, alta eficacia - Ocrelizumab: Aprobado para EMRR y EMPP ### Tratamiento de brotes Metilprednisolona intravenosa es tratamiento de elección para brotes que condicionan discapacidad o afectan visión, fuerza o función cerebelosa. En pacientes con déficit severo sin respuesta a corticoides, considerar plasmaféresis. ### Tratamiento sintomático **Espasticidad:** Baclofeno, tizanidina, gabapentina, diazepam. En casos refractarios, baclofeno intratecal o toxina botulínica. **Fatiga:** Amantadina ha demostrado cierta utilidad. **Disfunción vesical:** Anticolinérgicos (oxibutinina), cateterismo intermitente, toxina botulínica en casos refractarios. **Alteraciones de la marcha:** Fampridina (bloqueador de canales de potasio) aprobado para mejorar capacidad de marcha. **Deterioro cognitivo:** Rehabilitación neuropsicológica. Evidencia limitada para inhibidores de colinesterasa. **Depresión/ansiedad:** Abordaje psicoterapéutico y farmacológico con antidepresivos. **Dolor neuropático:** Carbamazepina, gabapentina, pregabalina. **Disfunción sexual:** Inhibidores de fosfodiesterasa-5 en varones, lubricantes en mujeres. ### Rehabilitación y estilo de vida Fisioterapia y terapia ocupacional son fundamentales. Ejercicio regular mejora fuerza, equilibrio y reduce fatiga. Debe evitarse tabaquismo (aumenta actividad de enfermedad), mantenerse peso saludable, suplementar vitamina D si hay deficiencia, y minimizar exposición a calor excesivo (fenómeno de Uhthoff). ## Pronóstico La esperanza de vida está solo ligeramente reducida. El pronóstico varía ampliamente según factores como edad de inicio, tipo de síntomas iniciales y curso de enfermedad. **Factores de buen pronóstico:** Edad de inicio <35 años, síntomas sensitivos o visuales iniciales, rápida remisión de síntomas, curso remitente-recurrente. **Factores de mal pronóstico:** Alteraciones de la marcha y fatiga como síntomas iniciales, curso primario progresivo, alta carga lesional en RM. Aproximadamente dos tercios de pacientes con poca discapacidad a los 5 años mantendrán estabilidad a los 15 años. Con tratamientos modificadores de enfermedad actuales, el pronóstico ha mejorado sustancialmente comparado con la era pretratamiento. ## Prevención No existe prevención primaria establecida. La evidencia sugiere que mantener niveles adecuados de vitamina D, evitar tabaquismo, control de peso, manejo de infecciones virales (especialmente Epstein-Barr) y exposición solar moderada pueden reducir riesgo en población susceptible. En pacientes diagnosticados, el tratamiento temprano con TME es la mejor estrategia para prevenir progresión de discapacidad.

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