Enfermedad de Addison (Insuficiencia Suprarrenal Primaria)

## Definición La enfermedad de Addison, también denominada insuficiencia suprarrenal primaria, es un trastorno endocrino caracterizado por la hipofunción de las glándulas suprarrenales, que resulta en una producción deficiente de hormonas corticosteroides. Esta condición requiere la destrucción de más del 50% del tejido suprarrenal bilateral para manifestarse clínicamente. La descripción clásica incluye debilidad generalizada, hiperpigmentación cutánea, síntomas gastrointestinales e hipotensión arterial. ## Epidemiología La enfermedad de Addison es poco frecuente, con una incidencia inferior a 1 caso por cada 100,000 habitantes y una prevalencia de 4 a 6 casos por cada 100,000 personas. Afecta a individuos de cualquier edad, con una mayor frecuencia en mujeres que en hombres en proporción de 3:1. Es importante diferenciarla de la insuficiencia suprarrenal secundaria, que es considerablemente más común y generalmente se asocia con el uso prolongado y suspensión abrupta de corticosteroides. ## Etiología y fisiopatología ### Destrucción anatómica de la glándula suprarrenal La insuficiencia suprarrenal primaria requiere la destrucción bilateral de más del 50% del tejido glandular. Las principales causas incluyen: **Causas infecciosas**: Históricamente, la tuberculosis representaba el 70-90% de los casos en series tempranas. Actualmente, la afectación tuberculosa suprarrenal se observa principalmente en pacientes con VIH/SIDA. En esta población, el citomegalovirus es particularmente relevante, causando adrenalitis necrotizante. Otras infecciones asociadas incluyen Mycobacterium avium-intracellulare, Cryptococcus, histoplasmosis y coccidioidomicosis. **Mecanismo autoinmunitario**: Desde la década de 1970, esta es la causa más frecuente de enfermedad de Addison. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan anticuerpos circulantes contra el citocromo P450 suprarrenal. Dos síndromes autoinmunitarios poliglandulares se reconocen: - *Síndrome tipo II*: Se manifiesta en edad adulta y asocia dos o más endocrinopatías autoinmunitarias (tiroiditis linfocítica crónica, diabetes mellitus tipo 1, insuficiencia ovárica prematura, vitíligo, anemia perniciosa, entre otras). Se relaciona con un gen mutante en el cromosoma 6 y los alelos HLA-B8 y DR3. - *Síndrome tipo I*: De herencia autosómica recesiva, no asociado al HLA, aparece en la infancia y combina insuficiencia paratiroidea, suprarrenal y candidiasis mucocutánea crónica. Algunos autoanticuerpos bloquean la unión de ACTH a sus receptores, mientras que mutaciones del receptor de ACTH pueden causar insuficiencia suprarrenal familiar. **Trastornos metabólicos**: La adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropatía cursan con niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga, provocando tanto disfunción suprarrenal como manifestaciones neurológicas. **Otras causas**: Hemorragias suprarrenales bilaterales (especialmente en pacientes anticoagulados o con síndrome antifosfolípido), metástasis tumorales (principalmente de cáncer pulmonar), amiloidosis, sarcoidosis, extirpación quirúrgica y el síndrome de Waterhouse-Friderichsen (hemorragia suprarrenal fulminante asociada a meningitis meningocócica en niños). **Causas iatrogénicas**: Medicamentos como metirapona, ketoconazol, aminoglutetimida, rifampicina, fenitoína y opiáceos pueden inhibir la síntesis hormonal o potenciar la insuficiencia suprarrenal. ## Manifestaciones clínicas La enfermedad de Addison presenta un inicio insidioso cuando la destrucción glandular es progresiva, dificultando el diagnóstico en etapas tempranas. Las manifestaciones incluyen: **Astenia y debilidad**: Presente en el 99% de los casos, inicialmente esporádica y relacionada con situaciones de estrés, progresando hasta requerir reposo en cama conforme avanza la enfermedad. **Hiperpigmentación**: Ocurre en el 98% de los casos. Se manifiesta como oscurecimiento difuso de tonalidad bronceada o parda, particularmente en zonas de presión (codos, rodillas), pliegues cutáneos (surcos palmares), áreas normalmente pigmentadas (areolas mamarias) y mucosas (placas azul-negruzcas en el 82% de casos). Esta pigmentación persiste tras la exposición solar y se debe a la síntesis aumentada de proopiomelanocortina (POMC), precursor tanto de ACTH como de hormona estimulante de melanocitos (α-MSH). Paradójicamente, algunos pacientes presentan áreas de vitíligo (9% de casos). **Pérdida de peso**: Documentada en el 97% de los casos, secundaria a anorexia y disfunción gastrointestinal. **Síntomas gastrointestinales**: Anorexia, náuseas y vómitos aparecen en el 90% de los pacientes, ocasionalmente como manifestación inicial. El dolor abdominal impreciso pero intenso puede simular un abdomen agudo (34% de casos). Menos frecuentemente se observa diarrea (20%) o estreñimiento (19%). **Hipotensión arterial**: Definida como presión inferior a 110/70 mmHg, ocurre en el 87% de los casos, acentuándose con cambios posturales hasta alcanzar valores inferiores a 80/50 mmHg. El síncope se presenta en el 16% de los pacientes. **Alteraciones perceptivas**: Intensificación reversible de las percepciones gustativas, olfatorias y auditivas. También pueden manifestarse cambios de personalidad como inquietud e irritabilidad excesiva. **Pérdida de vello axilar y pubiano**: En mujeres, por deficiencia de andrógenos suprarrenales. **Hipertermia**: Secundaria a alteración de la homeostasis termorreguladora hipotalámica. **Manifestaciones psiquiátricas**: Aunque menos frecuentes que en trastornos tiroideos o síndrome de Cushing, pueden incluir cambios de conducta y personalidad, facilitando diagnósticos erróneos de trastornos somatomorfos o hipocondríacos. Los síntomas de apatía, aislamiento, alteraciones del estado de ánimo, afectación de la memoria y empobrecimiento del pensamiento pueden confundirse con demencia o depresión. **Crisis suprarrenal aguda**: Constituye una emergencia médica caracterizada por hipotensión severa con vómitos. Debe sospecharse en pacientes bajo tratamiento corticoideo previo. Los desencadenantes incluyen infecciones, traumatismos, parto, cetoacidosis diabética o crisis tirotóxica. Puede asociarse con síndrome cerebral, psicosis y delirium. ## Enfermedades asociadas La enfermedad de Addison frecuentemente coexiste con otras patologías autoinmunitarias: diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis autoinmunitaria (Hashimoto), enfermedad celíaca (que puede ser la única manifestación, incluso sin síntomas digestivos), anemia perniciosa y vitíligo. Estas asociaciones comparten factores de riesgo genéticos, particularmente los haplotipos HLA-DQ2 y HLA-DQ8. ## Diagnóstico ### Hallazgos de laboratorio **Hiponatremia**: Resulta de la pérdida urinaria de sodio por déficit de aldosterona y desplazamiento al compartimento intracelular, reduciendo el volumen plasmático y agravando la hipotensión. **Hiperkalemia**: Consecuencia del déficit de aldosterona, disminución del filtrado glomerular y acidosis. **Hipocortisolemia**: Los niveles de cortisol y aldosterona están disminuidos y no se elevan tras la administración de ACTH. **Hipercalcemia**: Presente en 10-20% de los pacientes, de etiología no completamente esclarecida. **Alteraciones hematológicas**: Pueden observarse anemia normocítica, linfocitosis relativa y eosinofilia moderada. **Cambios electrocardiográficos**: Generalmente inespecíficos, con lentificación generalizada del trazado. ### Pruebas diagnósticas específicas **Prueba de estimulación con ACTH**: Constituye la prueba confirmatoria principal. Evalúa la capacidad de las glándulas suprarrenales para producir esteroides, que están ausentes o disminuidos en sangre y orina tras la estimulación. **Determinación de ACTH plasmática**: En la insuficiencia suprarrenal primaria, la ACTH y péptidos relacionados están elevados debido a la pérdida del mecanismo de retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. ## Tratamiento El manejo se basa en la terapia de reemplazo hormonal. Es fundamental que las decisiones terapéuticas sean individualizadas y realizadas bajo supervisión médica especializada, considerando el contexto clínico de cada paciente. ### Esquema terapéutico habitual **Hidrocortisona (glucocorticoide)**: 20-30 mg diarios en adultos, administrada en dosis divididas: dos tercios por la mañana y un tercio al finalizar la tarde, coincidiendo con las comidas. **Fludrocortisona (mineralocorticoide)**: 0.05-0.1 mg diarios por vía oral, asociada a incremento de la ingesta de sal (3-4 g diarios). ### Monitorización terapéutica Se requiere vigilancia de electrolitos séricos (sodio, potasio, urea, creatinina), presión arterial (sin hipotensión ortostática), control de peso corporal y mejoría sintomática. ### Consideraciones especiales Todos los pacientes deben portar identificación médica que alerte sobre su condición. En situaciones de estrés (fiebre, ejercicio intenso, cirugía, infecciones), se requiere duplicar o triplicar la dosis de corticoides. Si la vía oral no es posible, debe administrarse hidrocortisona intravenosa a 10 mg/hora o 250-300 mg/día, reduciendo 20-30% diariamente conforme ceda el factor estresante. Con dosis de hidrocortisona superiores a 100 mg diarios, no es necesaria la fludrocortisona adicional. ### Efectos adversos El principal es la gastritis por hipersecreción ácida, manejable con antiácidos. Si aparecen insomnio, irritabilidad o excitación mental al inicio del tratamiento, debe reducirse la dosis. ## Pronóstico Con tratamiento hormonal sustitutivo apropiado y adherencia terapéutica, los pacientes pueden llevar una vida normal. La educación del paciente sobre el ajuste de dosis durante situaciones de estrés es crucial para prevenir crisis suprarrenales, que constituyen emergencias médicas potencialmente mortales.

Presentación clínica variable según velocidad de instalación. Síntomas principales: debilidad progresiva, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso, hipotensión ortostática, síncopes. Hiperpigmentación de piel y mucosas (melanina por elevación de ACTH) es característica. Crisis addisoniana: hipotensión severa, shock, hipoglucemia, hiponatremia, hipercalemia, confusión. Examen físico: paciente caquéctico, hipotensión (sistólica <110 mmHg), taquicardia, hiperpigmentación generalizada. Factores riesgo: etiología autoinmunitaria 70-90% actual (asociación con otros autoinmunitarios), infecciones (TBC, VIH/SIDA), infiltración neoplásica bilateral, trauma/hemorragia suprarrenal. Edad adulta predominante.

ICD-10: E27.1. Criterios diagnósticos: 1) Cortisolemia matutino bajo (<3 μg/dL) con ACTH elevado (>100 pg/mL); 2) Test ACTH estimulado: cortisolemia 30 min post-ACTH 1-24 UI <18-20 μg/dL. Estudios complementarios: electrolitos (hiponatremia, hipercalemia), glucemia (hipoglucemia), Test de Metyrapona alternativo. Anticuerpos anti-21-hidroxilasa si etiopatogenia autoinmunitaria sospechada. Imagenología suprarrenal (TC/RMN) para descartar lesiones estructurales. Screening autoinmunidad asociada (TSH, anticuerpos tiroideos, glucemia).

1. Insuficiencia suprarrenal secundaria: ACTH bajo, no hiperpigmentación, antecedente corticoides/hipopituitarismo. 2. Síndrome de resistencia glucocorticoide: ACTH elevado, cortisolemia normal/alta, sin hiperpigmentación. 3. Deficiencia aislada de aldosterona: hipercalemia, hiponatremia, ACTH/cortisol normales. 4. Síndrome de Cushing (falsas elevaciones ACTH): cortisol elevado, hiperpigmentación, pero clínica opuesta (ganancia peso, HTA). 5. Intoxicación por fármacos (mitotano, etomidato): antecedentes de medicación, evolución aguda, ACTH elevado.

1ª LÍNEA: Reemplazo glucocorticoide: Hidrocortisona 15-25 mg/día (7-8 mg matutino + 5 mg tarde) o Prednisona 5-7.5 mg/día. Mineralocorticoide: Fludrocortisona 0.05-0.2 mg/día oral. Educación paciente: llevar tarjeta alerta Addison, incrementar dosis estrés/infecciones. 2ª LÍNEA si intolerancia: Deflazacort o dexametasona (mayor riesgo efectos adversos). CRISIS ADDISONIANA: IV Hidrocortisona 50-100 mg cada 6 horas + fluidos fisiológicos + terapia soporte. Tratar etiología subyacente (TBC, infecciones VIH, neoplasia). DERIVACIÓN A ENDOCRINÓLOGO: diagnóstico dudoso, crisis recurrentes, mal control clínico, embarazo, cirugía mayor programada.