Cáncer cervicouterino

El cáncer cervicouterino (CIE-10: C53.9) es una neoplasia maligna originada en el epitelio del cuello uterino, ya sea en el componente escamoso (carcinoma escamoso o epidermoide), glandular (adenocarcinoma) o mixto (carcinoma adenoescamoso). Se origina predominantemente en la zona de transformación, región anatómica donde el epitelio escamoso exocervical confluye con el epitelio glandular endocervical. Su relevancia clínica radica en que constituye uno de los tumores ginecológicos más frecuentes a nivel mundial, con alta morbimortalidad especialmente en países de ingresos bajos y medios donde el acceso al cribado es limitado. La progresión desde lesiones preinvasivas (neoplasia intraepitelial cervical, NIC) hasta carcinoma invasor puede tardar entre 10 y 20 años, lo que ofrece una ventana de oportunidad significativa para la detección y el tratamiento preventivo. Su asociación causal con el VPH lo convierte en una de las pocas neoplasias malignas con una etiología infecciosa identificada y con estrategias preventivas eficaces disponibles.

Según datos de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC/OMS, 2022), el cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial, con aproximadamente 604.000 nuevos casos y 342.000 muertes registradas en 2020. La incidencia es marcadamente desigual: las tasas más elevadas se concentran en el África subsahariana (tasas de incidencia estandarizadas por edad superiores a 40 por 100.000 mujeres), América Latina, el Caribe y el sur de Asia. En contraste, Europa Occidental y Norteamérica reportan tasas inferiores a 10 por 100.000 mujeres gracias a la implementación de programas de cribado organizados. En América Latina, países como Bolivia, Nicaragua y Paraguay presentan de las tasas de mortalidad más altas de la región (OPS, 2021). La enfermedad afecta principalmente a mujeres entre 35 y 55 años, con un pico de incidencia en la quinta década de vida, aunque las lesiones preinvasivas son más frecuentes en mujeres de 25 a 35 años. Las mujeres de etnias con menor acceso a servicios de salud presentan desproporcionalmente mayor mortalidad. La mortalidad global sigue siendo alta dado que aproximadamente el 90% de las muertes ocurren en países de ingresos bajos y medios.

La infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo oncogénico es la causa necesaria, aunque no suficiente, del cáncer cervicouterino, presente en más del 99% de los casos (Walboomers et al., Lancet, 1999). Los genotipos de mayor riesgo son VPH-16 y VPH-18, responsables de aproximadamente el 70% de los casos; otros genotipos oncogénicos incluyen el 31, 33, 45, 52 y 58. Los factores que aumentan el riesgo de infección persistente y progresión neoplásica incluyen: inicio temprano de actividad sexual, múltiples parejas sexuales o pareja masculina con múltiples contactos, inmunosupresión (infección por VIH, trasplante de órganos, uso crónico de corticoesteroides), tabaquismo activo (aumenta el riesgo de carcinoma escamoso), multiparidad, uso prolongado de anticonceptivos orales combinados (más de 5 años), coinfección con otras infecciones de transmisión sexual (Chlamydia trachomatis, herpes simple tipo 2) y bajo nivel socioeconómico con acceso limitado al cribado. La carencia de vacunación contra el VPH representa hoy en día el principal factor de riesgo modificable en poblaciones no inmunizadas. La cofección con VIH multiplica el riesgo de progresión hasta 5 veces respecto a la población general.

La carcinogénesis cervical se inicia con la infección de las células basales del epitelio de la zona de transformación por VPH de alto riesgo. El virus ingresa al núcleo celular y expresa sus oncoproteínas principales E6 y E7. La oncoproteína E6 se une a la proteína supresora tumoral p53 y promueve su ubiquitinación y degradación proteosómica, eliminando el control del ciclo celular y la apoptosis. La oncoproteína E7 se une a la proteína del retinoblastoma (pRb) y libera el factor de transcripción E2F, impulsando la proliferación celular descontrolada. Cuando el ADN viral se integra en el genoma del huésped (proceso clave en la progresión), se interrumpe el gen viral E2, que funcionaba como regulador negativo de E6 y E7, amplificando así la expresión oncogénica. A nivel tisular, estas alteraciones moleculares se manifiestan como neoplasia intraepitelial cervical (NIC), clasificada en NIC 1 (displasia leve), NIC 2 (displasia moderada) y NIC 3 (displasia severa/carcinoma in situ). La progresión de NIC 3 a carcinoma invasor implica la ruptura de la membrana basal por acción de metaloproteinasas de matriz (MMP), permitiendo la invasión del estroma cervical. La angiogénesis tumoral mediada por VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) facilita el aporte sanguíneo al tumor en expansión. La diseminación ocurre por extensión directa a estructuras adyacentes (vagina, parametrios, vejiga, recto), por vía linfática hacia los ganglios pélvicos (ilíacos externos, obturadores, ilíacos comunes) y, en fases avanzadas, por vía hematógena hacia pulmón, hígado, huesos y cerebro. La inmunosupresión altera la vigilancia inmunológica mediada por células T CD4+ y CD8+, acelerando la progresión desde infección a neoplasia.

La presentación clínica varía considerablemente según el estadio de la enfermedad. En estadios preinvasivos (NIC) y en el carcinoma in situ, la paciente es habitualmente asintomática y el diagnóstico se realiza exclusivamente mediante cribado. En el carcinoma invasor temprano (estadios IA y IB1), los síntomas más frecuentes son: sangrado vaginal anormal (el más característico), especialmente el sangrado poscoital, intermenstrual o posmenopáusico; flujo vaginal aumentado, que puede ser acuoso, seroso o maloliente en caso de necrosis tumoral; y dispareunia. En estadios localmente avanzados (IIB-IVA), la enfermedad se extiende hacia los parametrios, la pared pélvica, la vejiga o el recto, lo que puede causar: dolor pélvico crónico o lumbalgia por compromiso ureteral o linfático; hidronefrosis y deterioro de la función renal por obstrucción ureteral bilateral; hematuria o rectorragia como señal de invasión vesical o rectal; edema de miembros inferiores por obstrucción linfática o venosa pélvica; y fístulas vesicovaginales o rectovaginales. En el estadio IVB (metastásico), pueden presentarse síntomas sistémicos como pérdida de peso involuntaria, fatiga, dolor óseo (metástasis esqueléticas) o síntomas respiratorios (metástasis pulmonares). En la exploración física, el cuello uterino puede mostrar una lesión exofítica, ulcerada, friable o infiltrante al tacto vaginal y la exploración con espéculo. La presentación atípica incluye casos de tumor endocervical sin lesión visible en la exploración, más frecuentes en los adenocarcinomas, que pueden diagnosticarse tardíamente.

El diagnóstico de cáncer cervicouterino se basa en la combinación de evaluación clínica, estudios citológicos, colposcopia con biopsia y estudio histopatológico, que constituye el estándar de referencia (gold standard). 1. CRIBADO Y DETECCIÓN TEMPRANA: La citología cervical convencional (Papanicolaou) o en base líquida detecta anomalías celulares clasificadas según el sistema Bethesda 2014: células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US), lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL), lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) y carcinoma escamoso. La prueba molecular de VPH de alto riesgo (HC2, PCR en tiempo real) puede utilizarse como cribado primario (en mayores de 25-30 años según la guía) o como cotesting junto con la citología. La OMS (2021) recomienda la prueba de VPH como método de cribado primario preferido por su mayor sensibilidad (aproximadamente 90-95% para NIC2+) frente a la citología (50-70%). 2. COLPOSCOPIA Y BIOPSIA: Indicada ante cualquier resultado anormal del cribado. Permite visualizar la zona de transformación con ácido acético (áreas acetoblancas, mosaico, punteado, vasos atípicos) e iodo de Lugol (test de Schiller). Las biopsias dirigidas de las áreas sospechosas y el legrado endocervical constituyen el diagnóstico histológico definitivo. El sistema de nomenclatura LAST (Lower Anogenital Squamous Terminology) clasifica las lesiones en LSIL (antes NIC 1) y HSIL (antes NIC 2 y 3). 3. ESTADIFICACIÓN: La estadificación clínica sigue los criterios de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia), revisados en 2018, que incorporan hallazgos de imagen y patología ganglionar: Estadio I: confinado al cuello uterino. IA: microinvasión (IA1: invasión estromal menor de 3 mm; IA2: 3-5 mm). IB: tumor clínicamente visible o mayor de 5 mm (IB1 menor de 2 cm, IB2 de 2-4 cm, IB3 mayor o igual a 4 cm). Estadio II: extensión más allá del cuello sin alcanzar la pared pélvica. IIA: sin invasión parametrial. IIB: con invasión parametrial. Estadio III: extensión a la pared pélvica, tercio inferior de vagina, hidronefrosis o ganglios pélvicos/paraaórticos. Estadio IV: invasión de mucosa vesical o rectal (IVA) o metástasis a distancia (IVB). 4. ESTUDIOS DE IMAGEN: La resonancia magnética (RM) de pelvis es el método de imagen preferido para evaluar el tamaño tumoral y la invasión parametrial. La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis se utiliza para detectar metástasis ganglionares y a distancia. La tomografía por emisión de positrones con 18F-FDG (PET-TC) ofrece la mayor sensibilidad para metástasis ganglionares y sistémicas (recomendada en estadios IB3 y superiores según FIGO/NCCN). 5. OTROS ESTUDIOS: Hemograma completo, función renal (creatinina sérica, uroanálisis), cistoscopia y rectosigmoidoscopia en estadios avanzados para descartar invasión vesical o rectal.

El diagnóstico diferencial debe contemplarse especialmente ante lesiones cervicales visibles o síntomas ginecológicos inespecíficos: 1. CERVICITIS CRÓNICA O AGUDA: Produce flujo vaginal, dispareunia y sangrado poscoital, pero la colposcopia muestra inflamación difusa sin lesiones acetoblancas sospechosas y la biopsia descarta malignidad. Frecuentemente asociada a Chlamydia, Neisseria gonorrhoeae o flora vaginal alterada. 2. PÓLIPOS ENDOCERVICALES: Lesiones pediculadas benignas que pueden sangrar al contacto. Se distinguen por su aspecto macroscópico liso, su movilidad y la histología benigna en la biopsia. 3. CONDILOMAS ACUMINADOS CERVICALES (VPH de bajo riesgo, tipos 6 y 11): Lesiones exofíticas benignas. La colposcopia y la biopsia diferencian estas lesiones del carcinoma escamoso invasor. 4. ECTROPIÓN CERVICAL (ECTOPIA): Extensión del epitelio glandular endocervical hacia el exocervix. Aspecto rojo granular al examen con espéculo. El test de ácido acético no produce lesiones densamente acetoblancas. 5. ENDOMETRIOSIS CERVICAL: Puede presentarse como lesiones azuladas o quísticas en el cuello uterino con sangrado cíclico. La histología confirma la presencia de glándulas y estroma endometrial fuera de la cavidad uterina. 6. CARCINOMA DE ENDOMETRIO CON EXTENSIÓN CERVICAL: Se diferencia por el origen histológico (endometriode) y los hallazgos de la RM pélvica y el legrado fraccionado. El estadio FIGO del carcinoma endometrial IIB implica extensión cervical. 7. LEIOMIOMA UTERINO SUBMUCOSO PROLAPSADO: Puede simular un tumor exofítico cervical. La ecografía pélvica y la biopsia establecen el diagnóstico diferencial. 8. METÁSTASIS CERVICALES DE OTROS TUMORES PRIMARIOS: Poco frecuentes. Pueden originarse en tumores de colon, recto, ovario o riñón. Requieren estudio histológico con inmunohistoquímica para determinar el origen. 9. SARCOMA CERVICAL: Extremadamente raro. Se distingue por histología con células mesenquimales atípicas. 10. TUBERCULOSIS CERVICAL: En regiones endémicas, puede producir lesiones ulceradas cervicales. El cultivo y la histología con granulomas caseificantes permiten el diagnóstico.

El tratamiento del cáncer cervicouterino depende del estadio FIGO, el subtipo histológico, el estado funcional de la paciente y el deseo de preservación de la fertilidad. Se basa en las guías de la FIGO, la NCCN (National Comprehensive Cancer Network, versión 2024), la ESGO (European Society of Gynaecological Oncology) y la OMS. ESTADIOS PREINVASIVOS (NIC 2 y NIC 3 / HSIL): El tratamiento excisional es de elección: conización con asa electroquirúrgica (LEEP/LLETZ) o conización con bisturí frío. En mujeres posmenopáusicas o con lesiones extensas puede considerarse la histerectomía simple. Los métodos ablativos (crioterapia, ablación térmica, láser CO2) son alternativas aceptadas por la OMS en entornos de recursos limitados para lesiones pequeñas y con transformación visible. ESTADIO IA1 (sin invasión linfovascular): Conización con márgenes negativos en pacientes con deseo de fertilidad; histerectomía simple (tipo I de Querleu-Morrow) en mujeres sin deseo de fertilidad. ESTADIO IA1 con invasión linfovascular e IA2: Traquelectomía radical con linfadenectomía pélvica (preservación de fertilidad) o histerectomía radical modificada (tipo II) con linfadenectomía pélvica bilateral. ESTADIOS IB1 e IB2: Histerectomía radical tipo III (Wertheim-Meigs) con linfadenectomía pélvica bilateral, o radioterapia externa pélvica con braquiterapia de alta tasa de dosis (BT-HDR) combinada con quimioterapia basada en cisplatino (quimiorradioterapia concurrente). Ambas modalidades son equivalentes en eficacia oncológica con perfiles de morbilidad diferentes. Dosis estándar de cisplatino: 40 mg/m² semanal durante la radioterapia. ESTADIOS IB3 y IIA: Quimiorradioterapia concurrente (cisplatino 40 mg/m² semanal con radioterapia externa de 45-50 Gy en 25 fracciones) seguida de braquiterapia. La histerectomía adyuvante no es el estándar actual. ESTADIOS IIB, III y IVA: Quimiorradioterapia concurrente con cisplatino 40 mg/m² semanal (6 ciclos) más radioterapia externa pélvica y braquiterapia como tratamiento estándar. La adición de quimioterapia de inducción (paclitaxel + carboplatino o cisplatino) o de mantenimiento con pembrolizumab (anti-PD-1) está siendo evaluada en ensayos clínicos (ensayo CALLA, KEYNOTE-A18). La braquiterapia guiada por imagen (IGBT) mejora el control local y reduce la toxicidad comparada con la braquiterapia convencional. ESTADIO IVB Y ENFERMEDAD RECURRENTE/METASTÁSICA: El estándar de primera línea es la combinación de cisplatino (50 mg/m², día 1) + paclitaxel (175 mg/m², día 1) + bevacizumab (15 mg/kg, día 1) cada 21 días, según el ensayo GOG-0240 (Tewari et al., NEJM, 2014), que demostró mejoría significativa en supervivencia global (17 vs 13,3 meses). Recientemente, la FDA (2021) y la EMA han aprobado pembrolizumab (200 mg IV cada 21 días) combinado con quimioterapia ± bevacizumab para enfermedad metastásica o recurrente con expresión de PD-L1 (CPS ≥1), basado en el ensayo KEYNOTE-826 (Colombo et al., NEJM, 2021), que demostró mejoría en supervivencia global y libre de progresión. El cemiplimab-rwlc fue aprobado por la FDA (2021) como monoterapia en segunda línea para tumores con expresión de PD-L1 ≥1% (ensayo EMPOWER-Cervical 1). CUIDADOS DE SOPORTE: Control del dolor con escalonamiento analgésico (OMS), manejo de la obstrucción ureteral (nefrostomía percutánea o catéter ureteral doble J), nutrición enteral en casos de disfagia o caquexia tumoral, y manejo de fístulas con cirugía derivativa o cuidados paliativos.

El pronóstico del cáncer cervicouterino está determinado principalmente por el estadio al momento del diagnóstico. Las tasas de supervivencia global a 5 años son aproximadamente: Estadio I: 80-93%; Estadio II: 58-63%; Estadio III: 32-35%; Estadio IV: 15-16% (FIGO Annual Report, 2021; SEER Database, NIH). La supervivencia global supera el 90% cuando la enfermedad se detecta en estadio IA. Los factores de mal pronóstico incluyen: estadio avanzado al diagnóstico, ganglios linfáticos positivos (el factor pronóstico más importante tras el estadio), invasión de parametrios, tamaño tumoral mayor de 4 cm, histología de células pequeñas o adenocarcinoma de células claras, invasión linfovascular, márgenes quirúrgicos positivos y anemia durante la radioterapia (reduce la oxigenación tumoral y la eficacia del tratamiento). La coinfección con VIH se asocia a peor pronóstico por la inmunosupresión y la menor tolerancia al tratamiento. Las pacientes tratadas con quimiorradioterapia que logran respuesta completa tienen supervivencias equiparables a las tratadas quirúrgicamente en estadios tempranos. La recidiva ocurre en el 35% de las pacientes tratadas con intención curativa, preferentemente en los primeros 2-3 años.

PREVENCIÓN PRIMARIA: La vacunación contra el VPH es la estrategia preventiva más efectiva. Las vacunas disponibles (bivalente CervarixR: VPH 16/18; tetravalente GardasilR: VPH 6/11/16/18; nonavalente Gardasil-9R: VPH 6/11/16/18/31/33/45/52/58) son altamente inmunogénicas y seguras. La OMS recomienda la vacunación rutinaria de niñas de 9-14 años (antes del inicio de la actividad sexual) en esquemas de una o dos dosis. La vacunación de varones (catch-up hasta los 26 años y en grupos de riesgo hasta los 45 años) reduce la transmisión comunitaria. El uso consistente del preservativo y la reducción de conductas de riesgo sexual son medidas complementarias. PREVENCIÓN SECUNDARIA (CRIBADO): La OMS recomienda (2021) iniciar el cribado con prueba de VPH a los 30 años (25 años en mujeres VIH positivas) con intervalos de 5-10 años en mujeres con resultado negativo. En entornos de recursos limitados, la estrategia "tamiz y tratar" (screen-and-treat) con inspección visual con ácido acético (IVAA) es una alternativa aceptable. PREVENCIÓN TERCIARIA: Seguimiento oncológico estructurado para detección temprana de recidivas y manejo de complicaciones del tratamiento.

Las complicaciones pueden derivarse tanto de la enfermedad como del tratamiento: COMPLICACIONES DE LA ENFERMEDAD: Hidronefrosis bilateral con insuficiencia renal obstructiva (causa frecuente de muerte en estadios avanzados sin tratamiento); fístulas vesicovaginales y rectovaginales; obstrucción intestinal por invasión tumoral o carcinomatosis peritoneal; hemorragia tumoral masiva; tromboembolismo venoso profundo (riesgo elevado en enfermedad pélvica avanzada); sepsis por infección tumoral secundaria. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO: Lesión ureteral, fístulas urogenitales, disfunción vesical neurogénica, linfedema de miembros inferiores (10-30% de las pacientes con linfadenectomía), disfunción sexual e insuficiencia ovárica prematura en mujeres jóvenes. COMPLICACIONES DE LA RADIOTERAPIA: Proctitis rádica (rectorragia, tenesmo), cistitis rádica hemorrágica, estenosis vaginal (prevenible con dilatadores y lubricación), disfunción intestinal crónica, fístulas rádicas tardías, insuficiencia ovárica y menopausia precoz, linfedema. COMPLICACIONES DE LA QUIMIOTERAPIA: Nefrotoxicidad y neurotoxicidad periférica por cisplatino (monitorización de la función renal obligatoria), supresión medular, náuseas y vómitos (profilaxis con antagonistas 5-HT3 y dexametasona), alopecia. Las complicaciones del bevacizumab incluyen hipertensión arterial, proteinuria, riesgo tromboembólico y fístulas gastrointestinales.

El cáncer de cuello uterino es en gran parte prevenible y tratable cuando se detecta a tiempo. Las pacientes deben conocer la importancia de realizarse las pruebas de cribado recomendadas según su edad y los criterios de su sistema de salud, así como completar el esquema de vacunación contra el VPH si no lo han recibido. Es fundamental consultar al médico ante cualquiera de los siguientes signos de alarma: sangrado vaginal fuera del período menstrual, sangrado después de las relaciones sexuales, sangrado después de la menopausia, flujo vaginal con mal olor o de aspecto inusual, dolor pélvico persistente, y dificultad para orinar o sangre en la orina. Durante el tratamiento, se recomienda mantener una alimentación equilibrada, hidratación adecuada, uso de dilatadores vaginales si se ha recibido radioterapia (según indicación del equipo médico), y comunicar de inmediato cualquier efecto secundario al equipo tratante. El apoyo psicológico y los grupos de soporte mejoran la calidad de vida durante y después del tratamiento. El seguimiento regular con el oncólogo ginecológico es indispensable incluso tras completar el tratamiento.